Благодарю администрацию форума!
Skif,
прошу - если есть возможность, скинуть ссылку на материал по лечению Небидо.
Буду благодарен!.
50 лет это старость?
Да уж. Saturn-это нервы. Я тоже стал нервным и раздражительным с началом болезни. Стараюсь подавить в себе этот недостаток. И еще хочу сказать-ни одна женщина в мире не обиделась если ее соблазнили,пусть даже обманным путем. Мне одна женщина,вполне умная и образованая даже сказала спасибо за обман. Так что не ставь себе в заслугу такое праведное отношение к этому.
Ures,
все в порядке с нервами.
Хочу заметить, что подобное благодушное отношение только лишь до того, как выяснится, что эта женщина - ваша жена.
Или ваша дочь... которой "самец" торчит еще и денег за "роман"..
Как в приведенном мною случае.
Обман - всегда обман.
Но обман - суть женщины и они не видят, в чем проблема.
все в порядке с нервами.
Хочу заметить, что подобное благодушное отношение только лишь до того, как выяснится, что эта женщина - ваша жена.
Или ваша дочь... которой "самец" торчит еще и денег за "роман"..
Как в приведенном мною случае.
Обман - всегда обман.
Но обман - суть женщины и они не видят, в чем проблема.
Нет религии выше истины!
Влияние разных видов лечения на эндотелиальную функцию у больных с эректильной дисфункцией и гипогонадизмом
Е.Б. Мазо, С.И. Гамидов, Е.М. Сотникова
Кафедра урологии и оперативной нефрологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва (зав. кафедрой – член -корр. РАМН, проф. Е.Б. Мазо)
Введение
Эректильная дисфункция (ЭД) у больных с гипогонадизмом не редкое явление и она имеет тенденцию к увеличению с возрастом. По разным данным, количество больных с ЭД и возрастным гипогонадизмом варьирует от 1.7% [1] до 35% [2]. Помимо индивидуальных особенностей и половой конституции значительный вклад в сроки наступления возрастного гипогонадизма оказывают соматические заболевания, которые могут ускорять наступление андропаузы на 5-7 лет. Среди хронических заболеваний, оказывающих влияние на уровень тестостерона крови, основное значение имеют: артериальная гипертония (АГ) [3], сахарный диабет (СД) [3-4], метаболический синдром (МС) [5] и ожирение. По данным Nieschlag и соавт. [6] хронический стресс, беспокойство и чрезмерные физические нагрузки могут вдвое снижать уровень тестостерона.
Негативное влияние низкого уровня тестостерона на эректильную функцию, может быть связано с развитием эндотелиальной дисфункции и атеросклерозом кавернозных сосудов [7], а также с угнетением ночных эрекций, имеющих важное трофическое значение для тканей полового члена [8]. Другими словами андрогены могут прямо контролировать экспрессию и активность NO синтазы в кавернозных телах человека [9-10].
Учитывая важное клиническое значение эндотелиальной дисфункции и её потенциальную обратимость, значительные усилия были направлены на разработку методов лечения данного состояния. В нескольких исследованиях показано, что коррекция неблагоприятных факторов образа жизни, в том числе отказ от курения [11], нормализация массы тела [12], регулярная физическая активность [13] сопровождаются улучшением эндотелиальной функции.
Однако неэффективность немедикаментозных методов лечения у больных с гипогонадизмом, часто требует проведения заместительной гормональной терапии андрогенами. Одни авторы продемонстрировали, что заместительная терапия тестостероном является эффективной при лечении ЭД, связанной с гипогонадизмом и может приводить к увеличению сосудистой реактивности, улучшать эректильную функцию и ответ к ингибиторам ФДЭ 5 [14-15]. С другой стороны, имеются немногочисленные исследования, которые показали, что при ЭД и гипогонадизме терапия только тестостероном не достаточна для восстановления общего сексуального удовлетворения [16], а средняя эффективность данного лечения варьирует от 35 до 40% [17]. В таких случаях, некоторые исследователи предлагают проведение комбинированной терапии с применением андрогенов и ингибиторов ФДЭ 5 типа [18].
Учитывая, что до сегодняшнего дня в литературе нет данных о влиянии андрогенов или их комбинации с ингибиторами ФДЭ 5 типа на эндотелиальную функцию у больных с ЭД и гипогонадизмом, мы сочли необходимым провести собственное исследование.
Материалы и методы
В исследование были включены 66 мужчин с органической ЭД и возрастным гипогонадизмом в возрасте от 34 до 72 лет (средний возраст в общей группе составил 54,25±2,03 лет).
Всем больным было проведено комплексное клиническое обследование, включавшее рутинные методы исследования (сбор анамнеза, осмотр, пальцевое ректальное исследование, клинический и биохимический анализы крови, общий простатоспецифический антиген (ПСА)) и специальные методы, предназначенные для диагностики ЭД и гипогонадизма. На этапе специального андрологического обследования для изучения патогенеза ЭД применялись следующие методы диагностики: анкетирование с использованием Международного Индекса Эректильной Функции (МИЭФ), опросник AMS (AMS опросник возрастных симптомов мужчины) для выявления клинических симптомов возрастного гипогонадизма, ультразвуковое исследование (УЗИ) полового члена, фармакодопплерография сосудов полового члена (ФДГ), в том числе с функциональными тестами.
Для оценки эндотелиальной функции мы применяли посткомпрессионные тесты на плечевой и кавернозных артериях, а также определяли уровень С-реактивного белка (СРБ) и гомоцистеина в крови. Посткомпрессионный тест на кавернозных артериях выполняли на ультразвуковом аппарате Technos MP фирмы Esaсote по модифицированной нами методике.
Проводилась оценка гормонального статуса крови (общий тестостерон, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), эстрадиол, пролактин, глобулин, связывающий половые гормоны, прогестерон) радиоиммунологическим методом. Уровень свободного тестостерона определяли расчетным способом.
В зависимости от получаемой терапии все больные в дальнейшем были разделены на 3 группы. Больным из 1 группы (n=20) назначали только заместительную андрогенную терапию. Во 2 группе (n=46) пациенты находились на комбинированной терапии (андрогены и ингибиторы ФДЭ 5 типа). Пациенты в 3 группе (n=31) получали только ингибиторы ФДЭ 5 типа.
Все группы исходно по сосудистым факторам риска (Таблица 1), по возрасту пациентов, по выраженности эндотелиальной и эректильной дисфункции были сопоставимы (Таблица 2).
В качестве заместительной андрогенной терапии в 1 и во 2 группе использовали тестостерона ундеканоат (Небидо, Шеринг) 1000 мг каждые 10-12 недель внутримышечно, но перерыв между первой и второй инъекциями составлял 6 недель. Из ингибиторов ФДЭ 5типа во 2 и 3 группе применяли варденафил (Левитра, Байер Шеринг Фарма) в дозе 20 мг. Пациенты принимали препарат по требованию за 1 час до полового акта, не менее 4 таб. в месяц в течение 6 месяцев.
Всем больным на фоне проводимой терапии проводили коррекцию неблагоприятных факторов образа жизни (отказ от курения, спиртных напитков, дозированная физическая нагрузка) и сопутствующих заболеваний. Пациентам из 1 и 2 группы перед назначением терапии, а далее каждые 3 месяца определяли уровень общего ПСА и проводили трансректальное ультразвуковое исследование простаты.
Эффективность проводимой терапии оценивалась через 1,3 и 6 мес. При этом мы изучали динамику показателей эректильной и эндотелиальной функции, а также лабораторные и клинические признаки гипогонадизма.
Анализ клинических данных производили с помощью стандартных методов статистики с использованием программного обеспечения для ПК Microsoft Excel и Statistica 6.0.
Результаты исследования
При контрольном обследовании через 1,3 и 6 месяцев в 1 и 2 группах отмечено достоверное снижение индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии. Улучшение антропометрических показателей отмечали и у больных из 3 группы, но только после 6 мес. лечения. Более значимое снижение ИМТ регистрировались у больных, получающих комбинированную терапию. Этот факт можно объяснить более быстрым восстановлением сексуальной активности, которая является дополнительной физической нагрузкой и способствует снижению веса у мужчин в данной группе. (Рис.1) Прием андрогенов способствовал снижению показателей анкеты AMS и увеличению полового влечения МИЭФ у больных в 1 и во 2 группах уже через месяц терапии. (Таблица 3) Достоверное увеличение показателей либидо у больных из 3 группы было отмечено через 6 мес. и эти изменение были значительно меньше, чем в 1 и 2 группах. Следует отметить, что на фоне комбинированной терапии улучшение показателей эректильной функции МИЭФ во 2 группе происходило достоверно быстрее и эффективнее, чем в 1 и 3 группах. (Таблица 3)
Улучшение качества эрекции сопровождалось достоверным увеличением клинических и лабораторных показателей эндотелиальной функции. Наиболее выраженное повышение процентного увеличения диаметра кавернозных артерий (ПУДКА) (Рис. 2) и снижение уровня гомоцистеина (Рис. 3) отмечалось у больных из группы 2, и по сравнению с группами 1 и 3 эти больные достоверно раньше восстанавливали эндотелиальную функцию. Уровень СРБ не коррелировал с показателями эректильной функции МИЭФ и состоянием эндотелия.
С помощью гормональной терапии андрогенами у всех больных в 1 и во 2 группах удалось восстановить нормальный уровень общего и свободного тестостерона. Несмотря на то, что в 3 группе больные не получали андрогены, при контрольном обследовании через 6 мес. было отмечено достоверное увеличение уровня свободного тестостерона.
В целом терапия переносилась удовлетворительно, из числа побочных эффектов наблюдались головные боли, заложенность носа, гиперемия лица, гиперемия в месте инъекции, что не требовало проведения каких- либо специфических мероприятий и отмены лечения.
Обсуждение
Итак, патогенез ЭД у больных с возрастным гипогонадизмом многокомпонентный, и, как правило, к моменту возникновения гипогонадизма почти все они имеют артериогенную ЭД и другие сердечно-сосудистые заболевания такие как, ишемическая болезнь сердца, дислипидемия, гиперхолистеринемия, СД, АГ, ожирение, МС и др.
Литературные данные свидетельствуют о том, что низкий уровень тестостерона вызывает дегенеративные изменения в кавернозных телах (апоптоз, фиброз), приводит к отложению адипоцитов в подоболочечном пространстве полового члена и развитию вено-окклюзивной ЭД [7-9]. Следовательно только назначение андрогенов не может обеспечить больному быстрый эффект и устойчивую эрекцию, что подтверждают проведенные ранее исследования. По их данным на фоне монотерапии андрогенами улучшение эректильной функции отмечается в среднем у 50% больных и эффект наступает не раньше чем через 12-24 недель [19-20]. В связи с этим каждый неудачный половой акт еще больше увеличивает имеющиеся депрессивные нарушения и снижает доверие пациента к проводимой терапии, и качество жизни.
Полученные нами данные еще раз подтверждают необходимость комбинирования андрогенов с ингибиторами ФДЭ 5 типа у больных с ЭД и возрастным гипогонадизмом. Сочетание тестостерона с сосудистыми препаратами у данной категории больных по сравнению с монотерапией (как ингибиторами ФДЭ 5 типа, так и андрогенами) способствует достоверному улучшению показателей эректильной функции и при этом восстановление эрекции наступает относительно быстрее. Данный факт в первую очередь можно объяснить синергичным действием тестостерона и ингибиторов ФДЭ 5 типа на сосуды полового члена. Как известно, эти препараты активно участвуют в регуляции сосудистого тонуса (в том числе и полового члена) и улучшают состояние эндотелия. Значительное увеличение показателей ПУДКА и снижение уровня гомоцистеина на фоне комбинированной терапии лишний раз это доказывает. Быстрый и высокий успех от комбинированной терапии объясняется также благоприятным влиянием андрогенов на половое влечение, уровень липидов и обмен углеводов, что в свою очередь способствует улучшению кровоснабжения кавернозных тел.
Следует подчеркнуть то, что в 3 группе, где больные получали только ингибиторы ФДЭ 5 типа, мы также отмечали увеличение уровня тестостерона. Это, скорее всего, связано с улучшением антропометрических показателей пациентов (ИМТ, окружность талии) на фоне коррекции неблагоприятных факторов образа жизни. Подобные данные получены в работах других исследователей [21]. Однако, эти изменение наступают относительно в поздних сроках (через 6 мес.), что также снижает уверенность пациентов к проводимой терапии.
Заключение
Таким образом, все вышеперечисленные данные позволяют говорить о том, что комбинированная терапия (андрогены + ингибиторы ФДЭ 5) оказывает выраженный синергичный эффект на эндотелиальную и эректильную функцию у больных с ЭД и гипогонадизмом, и способствует раннему восстановлению эректильной функции у них. Поэтому, данная терапия может быть рекомендована как стартовая для этой категории пациентов.
Резюме
Цель исследования: Оценить влияние разных методов лечения на состояние эректильной и эндотелиальной функции у больных с ЭД и возрастным гипогонадизмом.
Материалы и методы: В исследование были включены 66 мужчин с ЭД, которые имели клинические и лабораторные признаки гипогонадизма. Всем больным проводили комплексное обследование и специальные методы диагностики ЭД и гипогонадизма (анкетирование с использованием эректильной функции международного индекса эректильной функции (ЭФ МИЭФ), опросник AMS, определение гормонального профиля крови). Для оценки эндотелиальной функции мы использовали посткомпрессионные тесты на кавернозных артериях, а также показатели гомоцистеина в крови. Все больные были разделены на 2 сопоставимые группы. В 1 группе состояло 20 мужчин, средний возраст 54,6±11,5 года, они получали только андрогены. В качестве заместительной терапии использовали тестостерона ундеканоат (Небидо, Шеринг) 1000 мг каждые 10-12 недель внутримышечно, но перерыв между первой и второй инъекциями составлял 6 недель. Во 2 группе было 46 мужчин, средний возраст 53,98±10,03 года, которые находились на комбинированной терапии (андрогены и ингибиторы ФДЭ 5). Из ингибиторов ФДЭ 5типа применяли варденафил (Левитра, Байер Шеринг Фарма) в дозе 20 мг. Длительность терапии составила 6 месяцев.
Результаты: У всех больных из обеих групп на фоне лечения отмечалось достоверное снижение баллов AMS (в 1 группе с 38,3±0,29 до 29,2±0,32 баллов; во 2 группе с 39,02±0,21 до 28,6±0,95 баллов) и увеличение уровня тестостерона (в 1 группе с 9,86±0,4 до 17,77±0,42 нмоль/л; во 2 группе с 9,35±0,25 до 17,21±0,63 нмоль/л). Динамика снижения уровня гомоцистеина у пациентов из 2 группы (с 15,03±0,94 до 12,2±0,33 мкмоль/л) была достоверно выражена, чем у пациентов из 1 группы (с 15,31±0,84 до 13,04±0,56 мкмоль/л). Комбинированная терапия оказывала достоверно выраженный эффект на показатели ЭФ МИЭФ у пациентов 2 группы (с 11,4±0,77 до 25,54±0,25 баллов), чем у больных из 1 группы (с 11,2±1,01 до 23,95±0,71 баллов), при этом улучшение эректильной функции у пациентов из 2 группы наступало раньше (3,4 против 13,7 нед, соответственно, р< 0,001). На фоне проводимой терапии в общей группе 29 человек (44%) достигли показателя ЭФ МИЭФ 26 баллов и более. При этом в 1 группе 6 человек (30%) достигли данных показателей, а во 2 группе – 23 человека (50%). Эндотелиальная функция по данным процентного увеличения диаметра кавернозных артерий (ПУДКА) также достоверно различалась после лечения между 1 и 2 группами (с 19,55±2,88 до 39,2±0,84 %; с 19,51±1,28 до 48,5±1,76, соответственно, р< 0,001).
Заключение: Таким образом, комбинированная терапия (андрогены + ингибиторы ФДЭ5) оказывает более быстрый и выраженный эффект на состояние эндотелиальной и эректильной функции, а также благоприятно влияет на уровень гомоцистеина в крови. Данная терапия может быть рекомендована как стартовая для больных с ЭД и возрастным гипогонадизмом.
Таблицы и диаграммы не привожу
Е.Б. Мазо, С.И. Гамидов, Е.М. Сотникова
Кафедра урологии и оперативной нефрологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва (зав. кафедрой – член -корр. РАМН, проф. Е.Б. Мазо)
Введение
Эректильная дисфункция (ЭД) у больных с гипогонадизмом не редкое явление и она имеет тенденцию к увеличению с возрастом. По разным данным, количество больных с ЭД и возрастным гипогонадизмом варьирует от 1.7% [1] до 35% [2]. Помимо индивидуальных особенностей и половой конституции значительный вклад в сроки наступления возрастного гипогонадизма оказывают соматические заболевания, которые могут ускорять наступление андропаузы на 5-7 лет. Среди хронических заболеваний, оказывающих влияние на уровень тестостерона крови, основное значение имеют: артериальная гипертония (АГ) [3], сахарный диабет (СД) [3-4], метаболический синдром (МС) [5] и ожирение. По данным Nieschlag и соавт. [6] хронический стресс, беспокойство и чрезмерные физические нагрузки могут вдвое снижать уровень тестостерона.
Негативное влияние низкого уровня тестостерона на эректильную функцию, может быть связано с развитием эндотелиальной дисфункции и атеросклерозом кавернозных сосудов [7], а также с угнетением ночных эрекций, имеющих важное трофическое значение для тканей полового члена [8]. Другими словами андрогены могут прямо контролировать экспрессию и активность NO синтазы в кавернозных телах человека [9-10].
Учитывая важное клиническое значение эндотелиальной дисфункции и её потенциальную обратимость, значительные усилия были направлены на разработку методов лечения данного состояния. В нескольких исследованиях показано, что коррекция неблагоприятных факторов образа жизни, в том числе отказ от курения [11], нормализация массы тела [12], регулярная физическая активность [13] сопровождаются улучшением эндотелиальной функции.
Однако неэффективность немедикаментозных методов лечения у больных с гипогонадизмом, часто требует проведения заместительной гормональной терапии андрогенами. Одни авторы продемонстрировали, что заместительная терапия тестостероном является эффективной при лечении ЭД, связанной с гипогонадизмом и может приводить к увеличению сосудистой реактивности, улучшать эректильную функцию и ответ к ингибиторам ФДЭ 5 [14-15]. С другой стороны, имеются немногочисленные исследования, которые показали, что при ЭД и гипогонадизме терапия только тестостероном не достаточна для восстановления общего сексуального удовлетворения [16], а средняя эффективность данного лечения варьирует от 35 до 40% [17]. В таких случаях, некоторые исследователи предлагают проведение комбинированной терапии с применением андрогенов и ингибиторов ФДЭ 5 типа [18].
Учитывая, что до сегодняшнего дня в литературе нет данных о влиянии андрогенов или их комбинации с ингибиторами ФДЭ 5 типа на эндотелиальную функцию у больных с ЭД и гипогонадизмом, мы сочли необходимым провести собственное исследование.
Материалы и методы
В исследование были включены 66 мужчин с органической ЭД и возрастным гипогонадизмом в возрасте от 34 до 72 лет (средний возраст в общей группе составил 54,25±2,03 лет).
Всем больным было проведено комплексное клиническое обследование, включавшее рутинные методы исследования (сбор анамнеза, осмотр, пальцевое ректальное исследование, клинический и биохимический анализы крови, общий простатоспецифический антиген (ПСА)) и специальные методы, предназначенные для диагностики ЭД и гипогонадизма. На этапе специального андрологического обследования для изучения патогенеза ЭД применялись следующие методы диагностики: анкетирование с использованием Международного Индекса Эректильной Функции (МИЭФ), опросник AMS (AMS опросник возрастных симптомов мужчины) для выявления клинических симптомов возрастного гипогонадизма, ультразвуковое исследование (УЗИ) полового члена, фармакодопплерография сосудов полового члена (ФДГ), в том числе с функциональными тестами.
Для оценки эндотелиальной функции мы применяли посткомпрессионные тесты на плечевой и кавернозных артериях, а также определяли уровень С-реактивного белка (СРБ) и гомоцистеина в крови. Посткомпрессионный тест на кавернозных артериях выполняли на ультразвуковом аппарате Technos MP фирмы Esaсote по модифицированной нами методике.
Проводилась оценка гормонального статуса крови (общий тестостерон, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), эстрадиол, пролактин, глобулин, связывающий половые гормоны, прогестерон) радиоиммунологическим методом. Уровень свободного тестостерона определяли расчетным способом.
В зависимости от получаемой терапии все больные в дальнейшем были разделены на 3 группы. Больным из 1 группы (n=20) назначали только заместительную андрогенную терапию. Во 2 группе (n=46) пациенты находились на комбинированной терапии (андрогены и ингибиторы ФДЭ 5 типа). Пациенты в 3 группе (n=31) получали только ингибиторы ФДЭ 5 типа.
Все группы исходно по сосудистым факторам риска (Таблица 1), по возрасту пациентов, по выраженности эндотелиальной и эректильной дисфункции были сопоставимы (Таблица 2).
В качестве заместительной андрогенной терапии в 1 и во 2 группе использовали тестостерона ундеканоат (Небидо, Шеринг) 1000 мг каждые 10-12 недель внутримышечно, но перерыв между первой и второй инъекциями составлял 6 недель. Из ингибиторов ФДЭ 5типа во 2 и 3 группе применяли варденафил (Левитра, Байер Шеринг Фарма) в дозе 20 мг. Пациенты принимали препарат по требованию за 1 час до полового акта, не менее 4 таб. в месяц в течение 6 месяцев.
Всем больным на фоне проводимой терапии проводили коррекцию неблагоприятных факторов образа жизни (отказ от курения, спиртных напитков, дозированная физическая нагрузка) и сопутствующих заболеваний. Пациентам из 1 и 2 группы перед назначением терапии, а далее каждые 3 месяца определяли уровень общего ПСА и проводили трансректальное ультразвуковое исследование простаты.
Эффективность проводимой терапии оценивалась через 1,3 и 6 мес. При этом мы изучали динамику показателей эректильной и эндотелиальной функции, а также лабораторные и клинические признаки гипогонадизма.
Анализ клинических данных производили с помощью стандартных методов статистики с использованием программного обеспечения для ПК Microsoft Excel и Statistica 6.0.
Результаты исследования
При контрольном обследовании через 1,3 и 6 месяцев в 1 и 2 группах отмечено достоверное снижение индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии. Улучшение антропометрических показателей отмечали и у больных из 3 группы, но только после 6 мес. лечения. Более значимое снижение ИМТ регистрировались у больных, получающих комбинированную терапию. Этот факт можно объяснить более быстрым восстановлением сексуальной активности, которая является дополнительной физической нагрузкой и способствует снижению веса у мужчин в данной группе. (Рис.1) Прием андрогенов способствовал снижению показателей анкеты AMS и увеличению полового влечения МИЭФ у больных в 1 и во 2 группах уже через месяц терапии. (Таблица 3) Достоверное увеличение показателей либидо у больных из 3 группы было отмечено через 6 мес. и эти изменение были значительно меньше, чем в 1 и 2 группах. Следует отметить, что на фоне комбинированной терапии улучшение показателей эректильной функции МИЭФ во 2 группе происходило достоверно быстрее и эффективнее, чем в 1 и 3 группах. (Таблица 3)
Улучшение качества эрекции сопровождалось достоверным увеличением клинических и лабораторных показателей эндотелиальной функции. Наиболее выраженное повышение процентного увеличения диаметра кавернозных артерий (ПУДКА) (Рис. 2) и снижение уровня гомоцистеина (Рис. 3) отмечалось у больных из группы 2, и по сравнению с группами 1 и 3 эти больные достоверно раньше восстанавливали эндотелиальную функцию. Уровень СРБ не коррелировал с показателями эректильной функции МИЭФ и состоянием эндотелия.
С помощью гормональной терапии андрогенами у всех больных в 1 и во 2 группах удалось восстановить нормальный уровень общего и свободного тестостерона. Несмотря на то, что в 3 группе больные не получали андрогены, при контрольном обследовании через 6 мес. было отмечено достоверное увеличение уровня свободного тестостерона.
В целом терапия переносилась удовлетворительно, из числа побочных эффектов наблюдались головные боли, заложенность носа, гиперемия лица, гиперемия в месте инъекции, что не требовало проведения каких- либо специфических мероприятий и отмены лечения.
Обсуждение
Итак, патогенез ЭД у больных с возрастным гипогонадизмом многокомпонентный, и, как правило, к моменту возникновения гипогонадизма почти все они имеют артериогенную ЭД и другие сердечно-сосудистые заболевания такие как, ишемическая болезнь сердца, дислипидемия, гиперхолистеринемия, СД, АГ, ожирение, МС и др.
Литературные данные свидетельствуют о том, что низкий уровень тестостерона вызывает дегенеративные изменения в кавернозных телах (апоптоз, фиброз), приводит к отложению адипоцитов в подоболочечном пространстве полового члена и развитию вено-окклюзивной ЭД [7-9]. Следовательно только назначение андрогенов не может обеспечить больному быстрый эффект и устойчивую эрекцию, что подтверждают проведенные ранее исследования. По их данным на фоне монотерапии андрогенами улучшение эректильной функции отмечается в среднем у 50% больных и эффект наступает не раньше чем через 12-24 недель [19-20]. В связи с этим каждый неудачный половой акт еще больше увеличивает имеющиеся депрессивные нарушения и снижает доверие пациента к проводимой терапии, и качество жизни.
Полученные нами данные еще раз подтверждают необходимость комбинирования андрогенов с ингибиторами ФДЭ 5 типа у больных с ЭД и возрастным гипогонадизмом. Сочетание тестостерона с сосудистыми препаратами у данной категории больных по сравнению с монотерапией (как ингибиторами ФДЭ 5 типа, так и андрогенами) способствует достоверному улучшению показателей эректильной функции и при этом восстановление эрекции наступает относительно быстрее. Данный факт в первую очередь можно объяснить синергичным действием тестостерона и ингибиторов ФДЭ 5 типа на сосуды полового члена. Как известно, эти препараты активно участвуют в регуляции сосудистого тонуса (в том числе и полового члена) и улучшают состояние эндотелия. Значительное увеличение показателей ПУДКА и снижение уровня гомоцистеина на фоне комбинированной терапии лишний раз это доказывает. Быстрый и высокий успех от комбинированной терапии объясняется также благоприятным влиянием андрогенов на половое влечение, уровень липидов и обмен углеводов, что в свою очередь способствует улучшению кровоснабжения кавернозных тел.
Следует подчеркнуть то, что в 3 группе, где больные получали только ингибиторы ФДЭ 5 типа, мы также отмечали увеличение уровня тестостерона. Это, скорее всего, связано с улучшением антропометрических показателей пациентов (ИМТ, окружность талии) на фоне коррекции неблагоприятных факторов образа жизни. Подобные данные получены в работах других исследователей [21]. Однако, эти изменение наступают относительно в поздних сроках (через 6 мес.), что также снижает уверенность пациентов к проводимой терапии.
Заключение
Таким образом, все вышеперечисленные данные позволяют говорить о том, что комбинированная терапия (андрогены + ингибиторы ФДЭ 5) оказывает выраженный синергичный эффект на эндотелиальную и эректильную функцию у больных с ЭД и гипогонадизмом, и способствует раннему восстановлению эректильной функции у них. Поэтому, данная терапия может быть рекомендована как стартовая для этой категории пациентов.
Резюме
Цель исследования: Оценить влияние разных методов лечения на состояние эректильной и эндотелиальной функции у больных с ЭД и возрастным гипогонадизмом.
Материалы и методы: В исследование были включены 66 мужчин с ЭД, которые имели клинические и лабораторные признаки гипогонадизма. Всем больным проводили комплексное обследование и специальные методы диагностики ЭД и гипогонадизма (анкетирование с использованием эректильной функции международного индекса эректильной функции (ЭФ МИЭФ), опросник AMS, определение гормонального профиля крови). Для оценки эндотелиальной функции мы использовали посткомпрессионные тесты на кавернозных артериях, а также показатели гомоцистеина в крови. Все больные были разделены на 2 сопоставимые группы. В 1 группе состояло 20 мужчин, средний возраст 54,6±11,5 года, они получали только андрогены. В качестве заместительной терапии использовали тестостерона ундеканоат (Небидо, Шеринг) 1000 мг каждые 10-12 недель внутримышечно, но перерыв между первой и второй инъекциями составлял 6 недель. Во 2 группе было 46 мужчин, средний возраст 53,98±10,03 года, которые находились на комбинированной терапии (андрогены и ингибиторы ФДЭ 5). Из ингибиторов ФДЭ 5типа применяли варденафил (Левитра, Байер Шеринг Фарма) в дозе 20 мг. Длительность терапии составила 6 месяцев.
Результаты: У всех больных из обеих групп на фоне лечения отмечалось достоверное снижение баллов AMS (в 1 группе с 38,3±0,29 до 29,2±0,32 баллов; во 2 группе с 39,02±0,21 до 28,6±0,95 баллов) и увеличение уровня тестостерона (в 1 группе с 9,86±0,4 до 17,77±0,42 нмоль/л; во 2 группе с 9,35±0,25 до 17,21±0,63 нмоль/л). Динамика снижения уровня гомоцистеина у пациентов из 2 группы (с 15,03±0,94 до 12,2±0,33 мкмоль/л) была достоверно выражена, чем у пациентов из 1 группы (с 15,31±0,84 до 13,04±0,56 мкмоль/л). Комбинированная терапия оказывала достоверно выраженный эффект на показатели ЭФ МИЭФ у пациентов 2 группы (с 11,4±0,77 до 25,54±0,25 баллов), чем у больных из 1 группы (с 11,2±1,01 до 23,95±0,71 баллов), при этом улучшение эректильной функции у пациентов из 2 группы наступало раньше (3,4 против 13,7 нед, соответственно, р< 0,001). На фоне проводимой терапии в общей группе 29 человек (44%) достигли показателя ЭФ МИЭФ 26 баллов и более. При этом в 1 группе 6 человек (30%) достигли данных показателей, а во 2 группе – 23 человека (50%). Эндотелиальная функция по данным процентного увеличения диаметра кавернозных артерий (ПУДКА) также достоверно различалась после лечения между 1 и 2 группами (с 19,55±2,88 до 39,2±0,84 %; с 19,51±1,28 до 48,5±1,76, соответственно, р< 0,001).
Заключение: Таким образом, комбинированная терапия (андрогены + ингибиторы ФДЭ5) оказывает более быстрый и выраженный эффект на состояние эндотелиальной и эректильной функции, а также благоприятно влияет на уровень гомоцистеина в крови. Данная терапия может быть рекомендована как стартовая для больных с ЭД и возрастным гипогонадизмом.
Таблицы и диаграммы не привожу
Возрастной гипогонадизм. Особенности диагностики, клиники и лечения
А.В. Зилов, И.М. Шейлор, А.А. Гусова
Кафедра эндокринологии ФН и НПК ММА им. И.М. Сеченова, Москва
Проблема возрастного дефицита андрогенов у мужчин является чрезвычайно важной не только из-за своей распространенности, но и из-за существенного вклада дефицита тестостерона в нарушения многих метаболических процессов организма. В обзоре рассматриваются наиболее важные вопросы диагностики, клиники и лечения андрогенодефицита. Коррекция тестостероновой недостаточности позитивно сказывается на течении таких заболеваний, как сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, препятствует развитию остеопороза. Заместительная терапия тестостероном достаточно безопасна, а его современные лекарственные формы (Небидо) не только эффективны, но и просты в использовании.
Улучшение качества медицинской помощи, увеличение продолжительности жизни мужчин в развитых странах Европы и Северной Америки привели к возникновению нового медицинского термина – “возрастной мужской гипогонадизм”.
Известно, что у мужчин старшей возрастной группы наблюдается усиление висцерального ожирения, снижение мышечной массы, общей физической активности, уменьшение минеральной плотности костной ткани. На фоне этих изменений возникает инсулинорезистентность, потенцирующая риск развития сахарного диабета 2 типа (СД2) и атеросклероза. В данной группе отмечаются также снижение либидо и эректильная дисфункция (ЭД). Приведенная симптоматика четко ассоциирована с недостатком андрогенов, в первую очередь тестостерона, и является классическим проявлением андрогенодефицита [1].
Патофизиологические особенности возрастного гипогонадизма
В классической эндокринологии поражение гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы (ГГТС) на уровне яичек называется первичной тестикулярной недостаточностью, тогда как нарушения на уровне гипоталамуса и гипофиза определяются как вторичный гипогонадизм [2].
При первичной тестикулярной недостаточности отмечается низкий уровень тестостерона, ухудшение сперматогенеза и повышение выработки гонадотропинов (ГТ). Вторичная тестикулярная недостаточность ассоциируется с низким/низконормальным уровнем ГТ и низким содержанием тестостерона. На современном этапе развития диагностической службы выявление уровня поражения ГГТС не вызывает проблем, однако при возрастном андрогенодефиците имеются определенные нюансы. Наибольшая концентрация андрогенов, в частности тестостерона, отмечается у мужчин в возрасте 25–30 лет. В дальнейшем под влиянием различных факторов происходит постепенное снижение его продукции. Казалось бы, данный недостаток может быть компенсирован повышением выработки ГТ, однако к 50–60 годам их уровень уменьшается. В итоге у здорового мужчины старше 60 лет концентрация тестостерона в организме снижается до 35–50 % [2–4].
Помимо непосредственно синтеза тестостерона важную роль играет его транспорт в организме. Известно, что основная часть тестостерона (около 57 %), поступающего в кровь, связывается со специфическим транспортным белком – глобулином, взаимодействующим с половыми гормонами (ГСПГ). На долю биологически активного тестостерона приходится около 43 % общего тестостерона (1–3 % составляет свободный тестостерон, 40 % – тестостерон, связанный с альбумином). Эстрогены и такие состояния, как гипертиреоз, ВИЧ-инфекция и жировой гепатоз, повышают концентрацию ГСПГ в плазме. Поскольку во многих случаях мужчины старшей возрастной группы имеют либо избыточный вес, либо висцеральное ожирение, уровень эстрогенов у них повышен, что приводит к угнетению продукции ЛГ, с одной стороны, и увеличению связанного с ГСПГ тестостерона – с другой. В результате количество тестостерона, доступного для клеток-мишеней (т. е. свободного и связанного с альбумином), еще больше снижается. Из-за дефицита физиологически активного тестостерона развивается гинекомастия и даже атрофия яичек. При этом общее содержание тестостерона в сыворотке остается близким к норме (за счет избытка ГСПГ).
Таким образом, особенностями возникающего возрастного дефицита андрогенов можно считать следующие:
постепенное снижение синтеза тестостерона клетками Лейдига;
постепенное снижение или отсутствие повышения уровня ЛГ при низких значениях тестостерона;
снижение уровня всех тестикулярных и надпочечниковых андрогенов;
усиление ароматизации андрогенов на фоне ожирения, гиперэстрогенемия;
неуклонное снижение уровня свободного и биологически доступного тестостерона плазмы;
сопутствующие хронические заболевания, приводящие к снижению выработки андрогенов.
Диагностические критерии
Диагностика при любой форме гипогонадизма в первую очередь основывается, как правило, на характерной клинической картине, включающей типичные проявления и жалобы пациентов с недостаточностью тестостерона [4] (табл. 1).
Таблица 1.
Характерные клинические проявления, указывающие у мужчинна наличие андрогенодефицита.
Клиника до пубертата Клиника после пубертата
Незавершенное половое развитие:
- евнухоидизм
- аспермия
Уменьшение объема яичек (менее 6 см3) Объем яичек нормальный или слегка уменьшен (10 см3)
Маленькие размеры пениса (менее 5 см) Нормальные размеры пениса
Высокий голос Нормальный голос
Гинекомастия Гинекомастия
Бесплодие Бесплодие
Отсутствие либидо Снижение либидо
Снижение плотности костной ткани Снижение плотности костной ткани
Легкая анемия (нормохромная, нормоцитарная) Легкая анемия (нормохромная, нормоцитарная)
Уменьшение количества волос на лице и теле Уменьшение количества волос на лице и теле
Уменьшение мышечной массы и силы Уменьшение мышечной массы и силы
Увеличение ИМТ, усиление висцерального ожирения Увеличение ИМТ, усиление висцерального ожирения
Чувство жара, “приливы”
Депрессивные состояния, подавленность
При физикальном обследовании пациента обращают внимание на половой статус – размеры и степень развития яичек, мошонки, полового члена, характер оволосения на лице и теле, состояние кожи, соотношение мышечной и жировой ткани, пропорции скелета, наличие и степень гинекомастии.
Для лабораторного подтверждения андрогенодефицита необходимо исследовать уровень тестостерона, ГСПГ, ЛГ и ФСГ. В некоторых случаях целесообразно определение свободного и биодоступного тестостерона [5, 6].
До настоящего времени не установлено, какой именно уровень тестостерона в сыворотке крови является критерием андрогенодефицита. В целом принято считать, что два стандартных отклонения от нормы для молодых мужчин являются патологическим значением (11 нмоль/л общего тестостерона или 0,255 нмоль/л свободного тестостерона при использовании методов, описанных Вермюленом и соавт). Для биодоступного тестостерона нормальным считается значение 3,8 нмоль/л [7]. Так как секреция тестостерона имеет импульсный характер, лучше всего определить концентрацию гормона в смеси трех образцов плазмы, взятых с интервалом 20–30 минут. Для дифференциальной диагностики первичного и вторичного гипогонадизма целесообразно исследование уровней ЛГ и ФСГ. При первичной тестикулярной недостаточности неясной этиологии желательно проведение кариотипирования для исключения синдрома Клайнфельтера.
У пациентов с подозрением на наличие вторичного гипогонадизма необходимо исключить неопластические процессы в гипофизе, гиперпролактинемию, гемохроматоз, обструктивное апноэ во сне, генетические расстройства, ассоциированные с недостаточным содержанием ГТ. Определение пролактина, а также насыщения железом гемоглобина позволяют исключить пролактиному и гемохроматоз соответственно.
Показаниями для проведения скрининга пациентов на наличие андрогенодефицита являются:
заболевания области турецкого седла;
хронические заболевания, прежде всего ожирение и СД;
длительная терапия препаратами, влияющими на продукцию и метаболизм тестостерона (глюкокортикоиды, кетоконазол, опиаты и др.);
ВИЧ-инфекция;
клинические стадии ХПН;
хронические обструктивные заболевания легких;
бесплодие;
остеопороз, частые переломы в анамнезе (особенно у молодых мужчин);
ЭД
Заместительная терапия тестостероном
В лечении гипогонадизма основную роль должна играть терапия, целью которой является нормализация содержания тестостерона в плазме крови. При этом следует избегать создания его супрафизиологических концентраций [18]. Данное лечение направлено на улучшение сексуальной функции, уменьшение выраженности или исчезновение вегетососудистых и психических расстройств. При длительном лечении (более года) ожидаются повышение плотности костной массы [11], уменьшение выраженности висцерального ожирения [12], нарастание мышечной массы [12], нормализация лабораторных параметров: повышение уровня гемоглобина [13] или количества эритроцитов, снижение уровня атерогенных липопротеидов.
Назначение препаратов тестостерона в целом безопасно, однако следует помнить о противопоказаниях, к которым в первую очередь относятся:
карцинома предстательной железы;
карцинома грудной железы;
тяжелая обструкция мочевыводящих путей;
планируемое отцовство.
К относительным противопоказаниям следует отнести полицитоз, синдром ночного апноэ, гинекомастию неясной этиологии. Терапию препаратами тестостерона целесообразно начинать при отсутствии декомпенсированной ИБС, сердечной недостаточности. Заместительная терапия тестостероном может иметь некоторые побочные эффекты, в частности эритроцитоз, акне или жирную кожу, уменьшение образования сперматозоидов.
В настоящее время общедоступные лекарственные формы тестостерона включают пероральные и внутримышечные препараты кратковременного и пролонгированного действия, имплантируемые медленновысвобождающиеся формы длительного действия, а также трансдермальные формы (табл. 2). Однако ни инъекционные, ни таблетированные препараты, ни гели не способны воспроизвести циркадный ритм продукции тестостерона в тестикулах [20].
Таблица 2.
Препараты, используемые для лечения андрогенодефицита.
Лекарственные формы Торговое название Дозировка Преимущества Недостатки
Парентеральные
Тестостерона ципионат Депо-тестостерона ципионата 75–100 мг в неделю или 150–200 мг каждые 2 недели, в/м Относительная дешевизна, длительный эффект Резкие колебания уровня тестостерона, ощущаемые самим пациентом; перепады настроения
Тестостерона энантат Деластерил
Тестовирон
Тестостерон-депо
Смесь эфиров тестостерона Сустанон 250 250 мг каждые 3 недели, в/м Эффект на второй день после введения
Тестостерона ундеканоат Небидо 1000 мг каждые 10–12 недель, в/м Длительного действия – 4 инъекции в год Болезненность в месте инъекции
Пероральные
Тестостерона ундеканоат Андриол 120–200 мг 2 раза в день, внутрь Не подвергается печеночному метаболизму Двукратный прием, эффективен только при минимальных и начальных проявлениях
Трансдермальные
Пластыри с тестостероном Андродерм Тестодерм 2,5–7,5 мг в день. 10–15 мг в день Удобство в применении. Хорошая эффективность Частые аллергические реакции
Тестостерон гель Андрогель Тестогель 25–50 мг в день Хорошая эффективность, отсутствие кожных реакций, безболезненность Возможность контакта геля с партнершей с развитием нежелательных побочных эффектов (гирсутизм и др.)
Среди таблетированных препаратов широкое распространение получил тестостерона ундеканоат, применяемый при различных клинических состояниях, таких как классический гипогонадизм, замедленное развитие, возрастной гипогонадизм, тестикулярная феминизация. В отличие от 17-альфа алкилированных андрогенов он не обладает гепатотоксичностью [26].
Чуть более года назад в клиническую практику вошла новая форма тестостерона ундеканоата – Небидо.
Пролонгированная инъекционная форма тестостерона (Небидо)
Небидо – препарат-депо с замедленным высвобождением действующего вещества, который можно применять в виде инъекций всего четыре раза в год. Поскольку после введения Небидо уровень тестостерона в течение 12 недель поддерживается в физиологических пределах, без патологических повышений и снижений, такой режим дает значительное преимущество перед другими схемами лечения, предусматривающими в среднем 22 инъекции в год.
Тестостерона ундеканоат – эфир природного тестостерона, который постепенно высвобождается из депо и гидролизуется сывороточными эстеразами с образованием тестостерона и ундекановой кислоты. Повышение сывороточного тестостерона выше исходного уровня может быть зафиксировано уже на следующий день после инъекции. Фармакодинамика тестостерона ундеканоата при этом идентична физиологическому действию тестостерона. Период полувыведения препарата – 34 дня.
В различных клинических исследованиях эффективности Небидо сроком от 6 до 24 месяцев не только показана стабильность поддержания целевых концентраций тестостерона, но и отмечено улучшение настроения, сексуальной функции, отсутствие отрицательного влияния на простату и гематологические параметры. Все пациенты, ранее применявшие другие препараты тестостерона, отмечали простоту использования Небидо и повышенную приверженность лечению [21, 22]. В ряде работ показано, что на фоне постоянного применения Небидо наблюдается постепенное, но стабильное снижение уровней как эстрадиола и ГСПГ, так и гипофизарных гормонов (ФСГ, ЛГ) при умеренном повышении в физиологических рамках концентрации сывороточного гемоглобина. Отмечено снижение жировой и увеличение мышечной массы пациентов, снижение уровней общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, увеличение минеральной плотности костной ткани, отсутствие отрицательных воздействий на предстательную железу [23].
Примеры клинического применения тестостерона у мужчин
Лечение сексуальных расстройств
Наличие андрогенодефицита ассоциировано с уменьшением сексуальных мыслей и фантазий, спонтанных эрекций в ночное время, а также снижением сексуальной активности. Соответственно, андрогенодефицит и ЭД являются независимо друг от друга возникшими клиническими расстройствами с отличительными патофизиологическими процессами.
Многочисленные исследования на различных моделях показали прямую зависимость между эрекцией и уровнем тестостерона. Имеются четкие доказательства стимулирующего действия тестостерона на синтез NO как нейрогенного, так и эндотелиального происхождения. Выявлено прямое влияние тестостерона и на центральные, и на периферические нейроны, ответственные за копулятивный акт у мужчин [33, 34].
Таким образом, становится очевидной роль тестостерона в развитии эрекции. Более того, эта взаимосвязь подтверждается подчас неэффективным или малоэффективным лечением ЭД у мужчин с андрогенодефицитом ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа (варденафил, силденафил, тадалафил). В то же время результаты ряда исследований демонстрируют высокую эффективность комбинированной терапии препаратами тестостерона и ингибиторами ФДЭ-5 [36–38].
С учетом мультифакториальной природы возникновения ЭД очевидно отсутствие высокой эффективности при назначении монотерапии препаратами тестостерона. Ингибиторы ФДЭ-5 являются препаратами первого выбора при лечении сексуальных расстройств, без наличия андрогенодефицита. Однако в 23–50 % монотерапия ими не оказывает положительного эффекта. У пациентов с ЭД и гипогонадизмом терапия тестостероном улучшает эректильную функцию и ответ на ингибиторы ФДЭ-5 [38].
Сахарный диабет, ожирение и метаболический синдром
По данным многих авторов, снижение концентрации тестостерона достаточно часто встречается у больных СД наряду с морфологическими изменениями в яичках, подтверждающими их сниженную способность к синтезу тестостерона. Отмечено снижение выброса тестостерона в ответ на введение хорионического гонадотропина [28].
При СД2, особенно у тучных пациентов, нередко наблюдается пониженное содержание свободного и общего тестостерона, что не связано со степенью декомпенсации диабета. У 30 % пациентов с СД, находящихся на пероральной сахароснижающей терапии, отмечается снижение уровня тестостерона. В то же время у пациентов с СД2, находящихся на инсулинотерапии, как и у компенсированных пациентов с СД1, снижения уровня тестостерона не наблюдается. В этой связи нельзя исключить стимулирующее влияние инсулина на выработку тестостерона в клетках Лейдига.
У мужчин с СД старше 40 лет (основной контингент больных СД2) определенный вклад в патогенез андрогенной недостаточности может вносить и возрастное снижение секреции тестостерона клетками Лейдига, которое в свою очередь усугубляет нарушения углеводного обмена.
Проспективные исследования также подтвердили, что низкий уровень тестостерона является фактором риска развития инсулинорезистентности и СД2. Более того, андрогенодефицит у мужчин с ожирением служит важным фактором поддержания и прогрессирования ожирения, поскольку тестостерон является основным анаболическим гормоном, при его недостатке значительно снижается физическая активность, роль которой в снижении веса и, следовательно, уменьшении инсулинорезистентности очень велика [29]. Полагают, что еще одной причиной андрогенной недостаточности является абдоминальный тип ожирения. Таким образом, в патогенезе гипогонадизма у мужчин с СД2 необходимо различать два принципиально разных механизма – повышение активности ароматазы на фоне избыточной массы тела и снижение секреции тестостерона в яичках [28, 29].
Коррекция андрогенной недостаточности у мужчин с ожирением и СД путем назначения андрогенов ведет к снижению ИМТ за счет уменьшения количества висцерального жира, уменьшения инсулинорезистентности. Отмечается также снижение диастолического артериального давления и улучшение липидного профиля. Некоторые авторы считают, что снижение уровня тестостерона служит фактором риска не только ожирения, но и возникновения СД2, поскольку дефицит тестостерона усугубляет инсулинорезистентность [29].
Остеопороз
Андрогены играют важную роль в костном метаболизме, хотя механизм их действия на костную ткань не вполне ясен. Имеются сообщения, что андрогены стимулируют пролиферацию костных клеток, и доказательства того, что прямой эффект андрогенов на кость обусловлен наличием андрогенных рецепторов в остеобластоподобных клетках человека, что продемонстрировано in vitro.
Abu Е.О. et al. показали, что в растущей кости человека андрогенные рецепторы локализуются преимущественно в гипертрофических хондроцитах и остеобластах, в местах костного формирования. Рецепторы к андрогенам были также выявлены в остеоцитах и мононуклеарных клетках костного мозга [41].
Недостаточность андрогенов является одной из основных причин потери костной массы у мужчин. Снижение уровня андрогенов отмечается примерно у 20–30 % мужчин с переломами позвоночника и у 50 % пожилых мужчин с переломами шейки бедра (несмотря на то что тестостероновая недостаточность не всегда проявляется клинически). Андрогенодефицит, скорее всего, является более частой причиной переломов у пожилых мужчин по сравнению новообразованиями, системными заболеваниями, алкоголизмом и терапией глюкокортикоидами.
У мужчин с остеопорозом, обусловленным андрогенной недостаточностью, отмечается ухудшение состояния как трабекулярных, так и кортикальных костей: гистологическое исследование демонстрирует повышение костной резорбции и снижение минерализации.
Лечение андрогенами приводит к снижению костной резорбции и стимулирует минерализацию, способствуя повышению костной плотности предплечья, поясничного отдела позвоночника. В исследовании Reid et al. (1996) показано, что терапия андрогенами помогает замедлению потери костной массы у пациентов, получающих большие дозы глюкокортикоидов.
Сердечно-сосудистые заболевания
Доказано, что возрастной гипогонадизм приводит к увеличению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это обусловлено тем, что низкий уровень тестостерона ассоциирован с дислипидемией, атеросклерозом, снижением активности фибринолиза, инсулинорезистентностью и абдоминальным ожирением [30].
Более того, результаты исследования, проведенного Peter J. Pugh в Шеффилдском университете (Англия), позволяют предположить возможность снижения показателей смертности от инфаркта миокарда (ИМ) при терапии тестостероном. В данной работе было выявлено, что низкий исходный уровень тестостерона ассоциируется с недостаточным инсулиновым “ответом”, а также худшим прогнозом при ИМ у больных, не страдающих СД.
Можно полагать, что при ИМ эндогенный тестостерон обладает кардиопротективным действием, возможно, за счет уменьшения инсулинорезистентности.
Использование инъекций тестостерона значительно повышает толерантность к физической нагрузке и качество жизни у больных сердечной недостаточностью, при этом у пациентов уменьшаются периферическое сосудистое сопротивление и кардиальный индекс [32].
Заключение
Проблема возрастного дефицита андрогенов у мужчин является чрезвычайно важной не только из-за своей распространенности, но и из-за существенного вклада дефицита тестостерона в нарушения метаболизма в целом. Как видно из представленных материалов, устранение дефицита тестостерона благотворно сказывается на течении таких заболеваний, как сахарный диабет, ИБС, ХСН, препятствует развитию остеопороза. Следует особо подчеркнуть, что терапия тестостероном достаточно безопасна, а его современные лекарственные формы (Небидо) являются не только эффективными, но и простыми в использовании.
А.В. Зилов, И.М. Шейлор, А.А. Гусова
Кафедра эндокринологии ФН и НПК ММА им. И.М. Сеченова, Москва
Проблема возрастного дефицита андрогенов у мужчин является чрезвычайно важной не только из-за своей распространенности, но и из-за существенного вклада дефицита тестостерона в нарушения многих метаболических процессов организма. В обзоре рассматриваются наиболее важные вопросы диагностики, клиники и лечения андрогенодефицита. Коррекция тестостероновой недостаточности позитивно сказывается на течении таких заболеваний, как сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, препятствует развитию остеопороза. Заместительная терапия тестостероном достаточно безопасна, а его современные лекарственные формы (Небидо) не только эффективны, но и просты в использовании.
Улучшение качества медицинской помощи, увеличение продолжительности жизни мужчин в развитых странах Европы и Северной Америки привели к возникновению нового медицинского термина – “возрастной мужской гипогонадизм”.
Известно, что у мужчин старшей возрастной группы наблюдается усиление висцерального ожирения, снижение мышечной массы, общей физической активности, уменьшение минеральной плотности костной ткани. На фоне этих изменений возникает инсулинорезистентность, потенцирующая риск развития сахарного диабета 2 типа (СД2) и атеросклероза. В данной группе отмечаются также снижение либидо и эректильная дисфункция (ЭД). Приведенная симптоматика четко ассоциирована с недостатком андрогенов, в первую очередь тестостерона, и является классическим проявлением андрогенодефицита [1].
Патофизиологические особенности возрастного гипогонадизма
В классической эндокринологии поражение гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы (ГГТС) на уровне яичек называется первичной тестикулярной недостаточностью, тогда как нарушения на уровне гипоталамуса и гипофиза определяются как вторичный гипогонадизм [2].
При первичной тестикулярной недостаточности отмечается низкий уровень тестостерона, ухудшение сперматогенеза и повышение выработки гонадотропинов (ГТ). Вторичная тестикулярная недостаточность ассоциируется с низким/низконормальным уровнем ГТ и низким содержанием тестостерона. На современном этапе развития диагностической службы выявление уровня поражения ГГТС не вызывает проблем, однако при возрастном андрогенодефиците имеются определенные нюансы. Наибольшая концентрация андрогенов, в частности тестостерона, отмечается у мужчин в возрасте 25–30 лет. В дальнейшем под влиянием различных факторов происходит постепенное снижение его продукции. Казалось бы, данный недостаток может быть компенсирован повышением выработки ГТ, однако к 50–60 годам их уровень уменьшается. В итоге у здорового мужчины старше 60 лет концентрация тестостерона в организме снижается до 35–50 % [2–4].
Помимо непосредственно синтеза тестостерона важную роль играет его транспорт в организме. Известно, что основная часть тестостерона (около 57 %), поступающего в кровь, связывается со специфическим транспортным белком – глобулином, взаимодействующим с половыми гормонами (ГСПГ). На долю биологически активного тестостерона приходится около 43 % общего тестостерона (1–3 % составляет свободный тестостерон, 40 % – тестостерон, связанный с альбумином). Эстрогены и такие состояния, как гипертиреоз, ВИЧ-инфекция и жировой гепатоз, повышают концентрацию ГСПГ в плазме. Поскольку во многих случаях мужчины старшей возрастной группы имеют либо избыточный вес, либо висцеральное ожирение, уровень эстрогенов у них повышен, что приводит к угнетению продукции ЛГ, с одной стороны, и увеличению связанного с ГСПГ тестостерона – с другой. В результате количество тестостерона, доступного для клеток-мишеней (т. е. свободного и связанного с альбумином), еще больше снижается. Из-за дефицита физиологически активного тестостерона развивается гинекомастия и даже атрофия яичек. При этом общее содержание тестостерона в сыворотке остается близким к норме (за счет избытка ГСПГ).
Таким образом, особенностями возникающего возрастного дефицита андрогенов можно считать следующие:
постепенное снижение синтеза тестостерона клетками Лейдига;
постепенное снижение или отсутствие повышения уровня ЛГ при низких значениях тестостерона;
снижение уровня всех тестикулярных и надпочечниковых андрогенов;
усиление ароматизации андрогенов на фоне ожирения, гиперэстрогенемия;
неуклонное снижение уровня свободного и биологически доступного тестостерона плазмы;
сопутствующие хронические заболевания, приводящие к снижению выработки андрогенов.
Диагностические критерии
Диагностика при любой форме гипогонадизма в первую очередь основывается, как правило, на характерной клинической картине, включающей типичные проявления и жалобы пациентов с недостаточностью тестостерона [4] (табл. 1).
Таблица 1.
Характерные клинические проявления, указывающие у мужчинна наличие андрогенодефицита.
Клиника до пубертата Клиника после пубертата
Незавершенное половое развитие:
- евнухоидизм
- аспермия
Уменьшение объема яичек (менее 6 см3) Объем яичек нормальный или слегка уменьшен (10 см3)
Маленькие размеры пениса (менее 5 см) Нормальные размеры пениса
Высокий голос Нормальный голос
Гинекомастия Гинекомастия
Бесплодие Бесплодие
Отсутствие либидо Снижение либидо
Снижение плотности костной ткани Снижение плотности костной ткани
Легкая анемия (нормохромная, нормоцитарная) Легкая анемия (нормохромная, нормоцитарная)
Уменьшение количества волос на лице и теле Уменьшение количества волос на лице и теле
Уменьшение мышечной массы и силы Уменьшение мышечной массы и силы
Увеличение ИМТ, усиление висцерального ожирения Увеличение ИМТ, усиление висцерального ожирения
Чувство жара, “приливы”
Депрессивные состояния, подавленность
При физикальном обследовании пациента обращают внимание на половой статус – размеры и степень развития яичек, мошонки, полового члена, характер оволосения на лице и теле, состояние кожи, соотношение мышечной и жировой ткани, пропорции скелета, наличие и степень гинекомастии.
Для лабораторного подтверждения андрогенодефицита необходимо исследовать уровень тестостерона, ГСПГ, ЛГ и ФСГ. В некоторых случаях целесообразно определение свободного и биодоступного тестостерона [5, 6].
До настоящего времени не установлено, какой именно уровень тестостерона в сыворотке крови является критерием андрогенодефицита. В целом принято считать, что два стандартных отклонения от нормы для молодых мужчин являются патологическим значением (11 нмоль/л общего тестостерона или 0,255 нмоль/л свободного тестостерона при использовании методов, описанных Вермюленом и соавт). Для биодоступного тестостерона нормальным считается значение 3,8 нмоль/л [7]. Так как секреция тестостерона имеет импульсный характер, лучше всего определить концентрацию гормона в смеси трех образцов плазмы, взятых с интервалом 20–30 минут. Для дифференциальной диагностики первичного и вторичного гипогонадизма целесообразно исследование уровней ЛГ и ФСГ. При первичной тестикулярной недостаточности неясной этиологии желательно проведение кариотипирования для исключения синдрома Клайнфельтера.
У пациентов с подозрением на наличие вторичного гипогонадизма необходимо исключить неопластические процессы в гипофизе, гиперпролактинемию, гемохроматоз, обструктивное апноэ во сне, генетические расстройства, ассоциированные с недостаточным содержанием ГТ. Определение пролактина, а также насыщения железом гемоглобина позволяют исключить пролактиному и гемохроматоз соответственно.
Показаниями для проведения скрининга пациентов на наличие андрогенодефицита являются:
заболевания области турецкого седла;
хронические заболевания, прежде всего ожирение и СД;
длительная терапия препаратами, влияющими на продукцию и метаболизм тестостерона (глюкокортикоиды, кетоконазол, опиаты и др.);
ВИЧ-инфекция;
клинические стадии ХПН;
хронические обструктивные заболевания легких;
бесплодие;
остеопороз, частые переломы в анамнезе (особенно у молодых мужчин);
ЭД
Заместительная терапия тестостероном
В лечении гипогонадизма основную роль должна играть терапия, целью которой является нормализация содержания тестостерона в плазме крови. При этом следует избегать создания его супрафизиологических концентраций [18]. Данное лечение направлено на улучшение сексуальной функции, уменьшение выраженности или исчезновение вегетососудистых и психических расстройств. При длительном лечении (более года) ожидаются повышение плотности костной массы [11], уменьшение выраженности висцерального ожирения [12], нарастание мышечной массы [12], нормализация лабораторных параметров: повышение уровня гемоглобина [13] или количества эритроцитов, снижение уровня атерогенных липопротеидов.
Назначение препаратов тестостерона в целом безопасно, однако следует помнить о противопоказаниях, к которым в первую очередь относятся:
карцинома предстательной железы;
карцинома грудной железы;
тяжелая обструкция мочевыводящих путей;
планируемое отцовство.
К относительным противопоказаниям следует отнести полицитоз, синдром ночного апноэ, гинекомастию неясной этиологии. Терапию препаратами тестостерона целесообразно начинать при отсутствии декомпенсированной ИБС, сердечной недостаточности. Заместительная терапия тестостероном может иметь некоторые побочные эффекты, в частности эритроцитоз, акне или жирную кожу, уменьшение образования сперматозоидов.
В настоящее время общедоступные лекарственные формы тестостерона включают пероральные и внутримышечные препараты кратковременного и пролонгированного действия, имплантируемые медленновысвобождающиеся формы длительного действия, а также трансдермальные формы (табл. 2). Однако ни инъекционные, ни таблетированные препараты, ни гели не способны воспроизвести циркадный ритм продукции тестостерона в тестикулах [20].
Таблица 2.
Препараты, используемые для лечения андрогенодефицита.
Лекарственные формы Торговое название Дозировка Преимущества Недостатки
Парентеральные
Тестостерона ципионат Депо-тестостерона ципионата 75–100 мг в неделю или 150–200 мг каждые 2 недели, в/м Относительная дешевизна, длительный эффект Резкие колебания уровня тестостерона, ощущаемые самим пациентом; перепады настроения
Тестостерона энантат Деластерил
Тестовирон
Тестостерон-депо
Смесь эфиров тестостерона Сустанон 250 250 мг каждые 3 недели, в/м Эффект на второй день после введения
Тестостерона ундеканоат Небидо 1000 мг каждые 10–12 недель, в/м Длительного действия – 4 инъекции в год Болезненность в месте инъекции
Пероральные
Тестостерона ундеканоат Андриол 120–200 мг 2 раза в день, внутрь Не подвергается печеночному метаболизму Двукратный прием, эффективен только при минимальных и начальных проявлениях
Трансдермальные
Пластыри с тестостероном Андродерм Тестодерм 2,5–7,5 мг в день. 10–15 мг в день Удобство в применении. Хорошая эффективность Частые аллергические реакции
Тестостерон гель Андрогель Тестогель 25–50 мг в день Хорошая эффективность, отсутствие кожных реакций, безболезненность Возможность контакта геля с партнершей с развитием нежелательных побочных эффектов (гирсутизм и др.)
Среди таблетированных препаратов широкое распространение получил тестостерона ундеканоат, применяемый при различных клинических состояниях, таких как классический гипогонадизм, замедленное развитие, возрастной гипогонадизм, тестикулярная феминизация. В отличие от 17-альфа алкилированных андрогенов он не обладает гепатотоксичностью [26].
Чуть более года назад в клиническую практику вошла новая форма тестостерона ундеканоата – Небидо.
Пролонгированная инъекционная форма тестостерона (Небидо)
Небидо – препарат-депо с замедленным высвобождением действующего вещества, который можно применять в виде инъекций всего четыре раза в год. Поскольку после введения Небидо уровень тестостерона в течение 12 недель поддерживается в физиологических пределах, без патологических повышений и снижений, такой режим дает значительное преимущество перед другими схемами лечения, предусматривающими в среднем 22 инъекции в год.
Тестостерона ундеканоат – эфир природного тестостерона, который постепенно высвобождается из депо и гидролизуется сывороточными эстеразами с образованием тестостерона и ундекановой кислоты. Повышение сывороточного тестостерона выше исходного уровня может быть зафиксировано уже на следующий день после инъекции. Фармакодинамика тестостерона ундеканоата при этом идентична физиологическому действию тестостерона. Период полувыведения препарата – 34 дня.
В различных клинических исследованиях эффективности Небидо сроком от 6 до 24 месяцев не только показана стабильность поддержания целевых концентраций тестостерона, но и отмечено улучшение настроения, сексуальной функции, отсутствие отрицательного влияния на простату и гематологические параметры. Все пациенты, ранее применявшие другие препараты тестостерона, отмечали простоту использования Небидо и повышенную приверженность лечению [21, 22]. В ряде работ показано, что на фоне постоянного применения Небидо наблюдается постепенное, но стабильное снижение уровней как эстрадиола и ГСПГ, так и гипофизарных гормонов (ФСГ, ЛГ) при умеренном повышении в физиологических рамках концентрации сывороточного гемоглобина. Отмечено снижение жировой и увеличение мышечной массы пациентов, снижение уровней общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, увеличение минеральной плотности костной ткани, отсутствие отрицательных воздействий на предстательную железу [23].
Примеры клинического применения тестостерона у мужчин
Лечение сексуальных расстройств
Наличие андрогенодефицита ассоциировано с уменьшением сексуальных мыслей и фантазий, спонтанных эрекций в ночное время, а также снижением сексуальной активности. Соответственно, андрогенодефицит и ЭД являются независимо друг от друга возникшими клиническими расстройствами с отличительными патофизиологическими процессами.
Многочисленные исследования на различных моделях показали прямую зависимость между эрекцией и уровнем тестостерона. Имеются четкие доказательства стимулирующего действия тестостерона на синтез NO как нейрогенного, так и эндотелиального происхождения. Выявлено прямое влияние тестостерона и на центральные, и на периферические нейроны, ответственные за копулятивный акт у мужчин [33, 34].
Таким образом, становится очевидной роль тестостерона в развитии эрекции. Более того, эта взаимосвязь подтверждается подчас неэффективным или малоэффективным лечением ЭД у мужчин с андрогенодефицитом ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа (варденафил, силденафил, тадалафил). В то же время результаты ряда исследований демонстрируют высокую эффективность комбинированной терапии препаратами тестостерона и ингибиторами ФДЭ-5 [36–38].
С учетом мультифакториальной природы возникновения ЭД очевидно отсутствие высокой эффективности при назначении монотерапии препаратами тестостерона. Ингибиторы ФДЭ-5 являются препаратами первого выбора при лечении сексуальных расстройств, без наличия андрогенодефицита. Однако в 23–50 % монотерапия ими не оказывает положительного эффекта. У пациентов с ЭД и гипогонадизмом терапия тестостероном улучшает эректильную функцию и ответ на ингибиторы ФДЭ-5 [38].
Сахарный диабет, ожирение и метаболический синдром
По данным многих авторов, снижение концентрации тестостерона достаточно часто встречается у больных СД наряду с морфологическими изменениями в яичках, подтверждающими их сниженную способность к синтезу тестостерона. Отмечено снижение выброса тестостерона в ответ на введение хорионического гонадотропина [28].
При СД2, особенно у тучных пациентов, нередко наблюдается пониженное содержание свободного и общего тестостерона, что не связано со степенью декомпенсации диабета. У 30 % пациентов с СД, находящихся на пероральной сахароснижающей терапии, отмечается снижение уровня тестостерона. В то же время у пациентов с СД2, находящихся на инсулинотерапии, как и у компенсированных пациентов с СД1, снижения уровня тестостерона не наблюдается. В этой связи нельзя исключить стимулирующее влияние инсулина на выработку тестостерона в клетках Лейдига.
У мужчин с СД старше 40 лет (основной контингент больных СД2) определенный вклад в патогенез андрогенной недостаточности может вносить и возрастное снижение секреции тестостерона клетками Лейдига, которое в свою очередь усугубляет нарушения углеводного обмена.
Проспективные исследования также подтвердили, что низкий уровень тестостерона является фактором риска развития инсулинорезистентности и СД2. Более того, андрогенодефицит у мужчин с ожирением служит важным фактором поддержания и прогрессирования ожирения, поскольку тестостерон является основным анаболическим гормоном, при его недостатке значительно снижается физическая активность, роль которой в снижении веса и, следовательно, уменьшении инсулинорезистентности очень велика [29]. Полагают, что еще одной причиной андрогенной недостаточности является абдоминальный тип ожирения. Таким образом, в патогенезе гипогонадизма у мужчин с СД2 необходимо различать два принципиально разных механизма – повышение активности ароматазы на фоне избыточной массы тела и снижение секреции тестостерона в яичках [28, 29].
Коррекция андрогенной недостаточности у мужчин с ожирением и СД путем назначения андрогенов ведет к снижению ИМТ за счет уменьшения количества висцерального жира, уменьшения инсулинорезистентности. Отмечается также снижение диастолического артериального давления и улучшение липидного профиля. Некоторые авторы считают, что снижение уровня тестостерона служит фактором риска не только ожирения, но и возникновения СД2, поскольку дефицит тестостерона усугубляет инсулинорезистентность [29].
Остеопороз
Андрогены играют важную роль в костном метаболизме, хотя механизм их действия на костную ткань не вполне ясен. Имеются сообщения, что андрогены стимулируют пролиферацию костных клеток, и доказательства того, что прямой эффект андрогенов на кость обусловлен наличием андрогенных рецепторов в остеобластоподобных клетках человека, что продемонстрировано in vitro.
Abu Е.О. et al. показали, что в растущей кости человека андрогенные рецепторы локализуются преимущественно в гипертрофических хондроцитах и остеобластах, в местах костного формирования. Рецепторы к андрогенам были также выявлены в остеоцитах и мононуклеарных клетках костного мозга [41].
Недостаточность андрогенов является одной из основных причин потери костной массы у мужчин. Снижение уровня андрогенов отмечается примерно у 20–30 % мужчин с переломами позвоночника и у 50 % пожилых мужчин с переломами шейки бедра (несмотря на то что тестостероновая недостаточность не всегда проявляется клинически). Андрогенодефицит, скорее всего, является более частой причиной переломов у пожилых мужчин по сравнению новообразованиями, системными заболеваниями, алкоголизмом и терапией глюкокортикоидами.
У мужчин с остеопорозом, обусловленным андрогенной недостаточностью, отмечается ухудшение состояния как трабекулярных, так и кортикальных костей: гистологическое исследование демонстрирует повышение костной резорбции и снижение минерализации.
Лечение андрогенами приводит к снижению костной резорбции и стимулирует минерализацию, способствуя повышению костной плотности предплечья, поясничного отдела позвоночника. В исследовании Reid et al. (1996) показано, что терапия андрогенами помогает замедлению потери костной массы у пациентов, получающих большие дозы глюкокортикоидов.
Сердечно-сосудистые заболевания
Доказано, что возрастной гипогонадизм приводит к увеличению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это обусловлено тем, что низкий уровень тестостерона ассоциирован с дислипидемией, атеросклерозом, снижением активности фибринолиза, инсулинорезистентностью и абдоминальным ожирением [30].
Более того, результаты исследования, проведенного Peter J. Pugh в Шеффилдском университете (Англия), позволяют предположить возможность снижения показателей смертности от инфаркта миокарда (ИМ) при терапии тестостероном. В данной работе было выявлено, что низкий исходный уровень тестостерона ассоциируется с недостаточным инсулиновым “ответом”, а также худшим прогнозом при ИМ у больных, не страдающих СД.
Можно полагать, что при ИМ эндогенный тестостерон обладает кардиопротективным действием, возможно, за счет уменьшения инсулинорезистентности.
Использование инъекций тестостерона значительно повышает толерантность к физической нагрузке и качество жизни у больных сердечной недостаточностью, при этом у пациентов уменьшаются периферическое сосудистое сопротивление и кардиальный индекс [32].
Заключение
Проблема возрастного дефицита андрогенов у мужчин является чрезвычайно важной не только из-за своей распространенности, но и из-за существенного вклада дефицита тестостерона в нарушения метаболизма в целом. Как видно из представленных материалов, устранение дефицита тестостерона благотворно сказывается на течении таких заболеваний, как сахарный диабет, ИБС, ХСН, препятствует развитию остеопороза. Следует особо подчеркнуть, что терапия тестостероном достаточно безопасна, а его современные лекарственные формы (Небидо) являются не только эффективными, но и простыми в использовании.
И от себя, я уже писал, что предварительно сдал анализы на ПСА, и сделав укол Небидо в ягодицу (первый укол делал врач, последующие 3 укола раз в квартал сам). Стал заниматься в спортзале, бегал на стадионе по утрам, исключил из рациона жирную и жареную пищу, сладости и печеное. Про питание правильное и сбалансированное написано много повторяться не буду... В результате за год сбросил 20 кг лишнего веса, и приобрел мужскую фигуру, стал набирать мышечную массу. После курса терапии через месяц функция выработки собственного тестостерона восстановилась, но об этом я уже писал ранее... Далее приведу официальную инструкцию, да простит меня сисадмин за такие огромные посты...
Последний раз редактировалось skif 21 июн 2015, 08:31, всего редактировалось 1 раз.
ИНСТРУКЦИЯ
(информация для специалистов)
по медицинскому применению препарата
НЕБИДО
(NEBIDO)
Регистрационный номер:
ЛС-001028
Торговое название препарата Небидо
Международное непатентованное название Тестостерон
Лекарственная форма
Раствор для внутримышечного введения 250 мг/мл
Состав
В каждой ампуле содержится:
Активные вещества: 1000 мг тестостерона ундеканоата в 4 мл раствора для инъекций (250 мг тестостерона ундеканоата/мл).
Вспомогательные вещества:
Бензилбензоат, масло касторовое очищенное (для парентерального введения).
Описание
Прозрачный желтоватый масляный раствор
Фармакотерапевтическая группа
Андроген
Код АТХ 003ВА03
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Тестостерона ундеканоат является эфиром природного андрогена, тестостерона. Активная форма, тестостерон, образуется в результате расщепления боковой цепи.
Тестостерон является самым важным андрогеном в мужском организме и синтезируется, главным образом, в яичках и, в меньшей степени, в коре надпочечников.
Тестостерон отвечает за формирование мужских характеристик во время внутриутробного развития, в раннем детстве, а также в период полового созревания, а впоследствии за поддержание мужского фенотипа и андрогенозависимых функций (например, сперматогенез, половые железы). Он также регулирует выполнение некоторых функций, например, в коже, мышцах, костях скелета, почках, печени, костном мозге и ЦНС.
Недостаточная секреция тестостерона приводит к мужскому гипогонадизму, который характеризуется низкими концентрациями тестостерона в сыворотке. К симптомам, связанным с мужским гипогонадизмом, кроме прочего, относятся импотенция, снижение полового влечения, утомляемость, депрессивные настроения, отсутствие, недоразвитость или регресс вторичных половых признаков, а также повышенный риск остеопороза. Экзогенные андрогены назначаются с целью повышения недостаточных уровней эндогенного тестостерона и уменьшения симптомов гипогонадизма.
В зависимости от органа-мишени характер действия тестостерона является, главным образом, андрогенным (например, простата, семенные пузырьки, придаток яичка) или белково-анаболическим (мышцы, кости, кроветворная система, почки, печень).
Действия тестостерона в некоторых органах проявляются после периферического превращения тестостерона в эстрадиол, который затем связывается с эстрогенными рецепторами в ядрах клеток-мишеней (например, гипофиза, жировой ткани, головного мозга, костей и тестикулярных лейдиговских клеток).
У мужчин, страдающих гипогонадизмом, использование андрогенов снижает массу жировой ткани тела, увеличивает нежировую массу тела, а также предотвращает потерю костной ткани. Андрогены могут улучшить половую функцию, а также оказывать положительное психотропное влияние путем улучшения настроения.
Фармакокинетика
Абсорбция. Небидо представляет собой внутримышечный препарат-депо, содержащий тестостерона ундеканоат, и по этой причине эффект первого пассажа отсутствует. После внутримышечной инъекции масляного раствора тестостерона ундеканоата он постепенно высвобождается из депо и почти полностью расщепляется сывороточными эстеразами на тестостерон и ундекановую кислоту. Возрастание сывороточных концентраций тестостерона относительно исходных показателей может определяться уже на следующий день после инъекции.
Распределение. В ходе двух отдельных исследований средние максимальные концентрации тестостерона, составляющие 24 и 45 нмоль/л, определялись, соответственно, через 14 и 7 дней после однократной внутримышечной инъекции 1000 мг тестостерона ундеканоата мужчинам, страдающим гипогонадизмом. Постмаксимальные уровни тестостерона снижались с периодом полувыведения, составляющим приблизительно 53 дня.
В сыворотке мужчины около 98% циркулирующего тестостерона связывается с ГСПС и альбумином. Биологически активной считается только свободная фракция тестостерона. После внутривенной инфузии тестостерона пожилым мужчинам кажущийся объем распределения определялся на уровне приблизительно 1,0 л/кг.
Метаболизм. Тестостерон, образующийся из тестостерона ундеканоата в результате расщепления эфирной связи, метаболизируется и выводится из организма теми же
путями, что и эндогенный тестостерон. Ундекановая кислота метаболизируется путем в-окисления так же, как и другие алифатические карбоновые кислоты.
Выведение из организма. Тестостерон подвергается значительному метаболизму в печени и за ее пределами. После введения меченого тестостерона около 90% радиоактивности определяется в мочи в виде глюкуронидных и сульфатных кислотных конъюгатов, а 6% после прохождения кишечнопеченочной циркуляции обнаруживается в фекалиях. Определяемые в моче продукты включают андростерон и этиохоланолон.
Равновесная концентрация. После повторных внутримышечных инъекций 1000 мг тестостерона ундеканоата мужчинам, страдающим гипогонадизмом, при интервале между инъекциями в 10 недель равновесная концентрация достигалась между 3-ей и 5-ой инъекциями. Средние максимальные и средние минимальные концентрации тестостерона в равновесном состоянии составляли около 42 и 17 нмоль/л, соответственно. Постмаксимальные уровни тестостерона в сыворотке снижались с периодом полувыведения, равным примерно 90 дням, что соответствует скорости высвобождения вещества из депо.
Показания к применению.
Недостаточность тестостерона при первичном и вторичном гипогонадизме у мужчин.
Противопоказания
Небидо не должен применяться при наличии андрогенозависимой карциномы предстательной или молочной железы у мужчин; гиперкальциемии, сопутствующей злокачественным опухолям; при опухолях печени в настоящее время или в анамнезе; при повышенной чувствительности к активной субстанции или к любому из вспомогательных компонентов препарата.
Небидо не применяют у женщин.
С осторожностью
У пациентов с синдромом апноэ препарат следует применять с осторожностью.
Способ применения и дозы.
Инъекция Небидо (в 1 ампуле содержится 1000 мг тестостерона ундеканоата) производится один раз в 10 - 14 недель. При такой частоте инъекций обеспечивается поддержание достаточного уровня тестостерона, и не происходит кумуляции вещества.
Инъекции следует производить очень медленно. Небидо можно вводить только строго внутримышечно. Необходимо тщательно следить за тем, чтобы вводимое вещество не попало в сосуд.
- Начало лечения
Перед началом лечения следует определить величину содержания тестостерона в сыворотке. Первый интервал между инъекциями может быть сокращен, но он должен составлять не менее 6 недель. Равновесная концентрация при такой дозе достигается быстро.
- Индивидуальная корректировка лечения
В конце интервала между инъекциями рекомендуется измерять величину содержания тестостерона в сыворотке. Если его уровень ниже нормальных показателей, то данный факт может свидетельствовать о необходимости сокращения интервала между инъекциями. При высоких концентрациях следует рассмотреть вопрос о целесообразности продления данного интервала. Интервал между инъекциями должен оставаться в пределах рекомендуемого диапазона в 10 - 14 недель.
Побочные эффекты
В ходе клинических испытаний регистрировались следующие нежелательные реакции, предположительно связанные с использованием Небидо:
Система организма
Часто* (> 1/100)
Желудочно-кишечный тракт
диарея
Скелетно-мышечная система
боль в ногах, артралгия
Центральная нервная система
головокружение, повышенное потоотделение, головная боль
Система органов дыхания
нарушение дыхания
Кожа и придатки кожи
акне, боль в молочных железах, гинекомастия, зуд, кожные нарушения
Мочеполовая система
боль в яичках, (заболевания простаты**)
Общие нарушения и состояние места инъекции
боль в месте инъекции, подкожная гематома в месте инъекции
* Вследствие малой выборки участников исследований, частота возникновения каждого зарегистрированного побочного действия, появление которого предположительно связано с использованием препарата, попадает, по меньшей мере, в категорию «часто» (> 1/100).
** зарегистрирован один случай уплотнения средней части небольшой по размеру предстательной железы
В литературе описаны следующие побочные реакции на препараты, содержащие тестостерон:
Система организма
Побочные реакции
Кровь и лимфатическая система
редкие случаи полицитемии
Метаболические и алиментарные нарушения
увеличение массы тела
Скелетно-мышечная система
мышечные судороги
Центральная нервная система
нервозность, враждебность, депрессия
Система органов дыхания
апноэ во сне
Печень и желчевыводящие пути
очень редко желтуха и отклонения в показателях функции печени
Кожа и придатки кожи
могут иметь место различные кожные реакции, включая акне, себорею и алопецию
Репродуктивная система и молочные железы
изменения либидо, увеличение частоты эрекций; терапия препаратами с высокими дозами тестостерона обычно вызывает обратимое прекращение или снижение сперматогенеза, в результате чего уменьшается размер яичек; терапия гипогонадизма тестостероном в редких случаях может вызывать персистирующие болезненные эрекции (приапизм)
Общие нарушения и состояние места инъекции
долговременное лечение тестостероном или его применение в высоких дозах иногда могут приводить к учащению случаев задержки жидкости и отеков; могут возникать реакции в месте инъекции, а также аллергические реакции
Передозировка
В случае передозировки особых терапевтических мероприятий не требуется, за исключением временного прекращения терапии или снижения дозы.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Андрогены могут повысить сахароснижающие эффекты инсулина. Может появиться необходимость снизить дозу сахароснижающего препарата.
Возможно взаимодействие с препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты (например, барбитураты), что может привести к возрастанию клиренса тестостерона.
Андрогены могут повлиять на метаболизм других лекарственных средств. В соответствии с этим, концентрации лекарственных веществ в плазме и тканях могут изменяться: например, может наблюдаться возрастание концентрации оксифенбутазона в сыворотке. Кроме того, тестостерон и его производные могут повышать активность пероральных антикоагулянтов, что может привести к необходимости корректировки дозы. Независимо от данного факта, в качестве общего правила следует всегда соблюдать ограничения, касающиеся внутримышечных инъекций пациентам с приобретенными или наследственными нарушениями свертываемости крови.
Поскольку исследований совместимости не проводилось, не следует смешивать данный препарат с другими лекарственными средствами.
Особые указания
При использовании андрогенов для лечения пожилых пациентов может повышаться риск развития гиперплазии предстательной железы. Несмотря на отсутствие данных о том, что андрогены могут вызывать карциному предстательной железы, они могут способствовать росту уже имеющейся карциномы. Поэтому, перед началом лечения препаратами, содержащими тестостерон, следует исключить рак предстательной железы.
В качестве профилактики рекомендуется проводить регулярные обследования предстательной железы у мужчин.
У пациентов, находящихся на длительной терапии андрогенами, рекомендуется периодически проверять гемоглобин и гематокрит с целью выявления случаев полицитемии (см. раздел «Побочные эффекты»).
На фоне использования половых стероидов, к которым относится и тестостерон, в редких случаях наблюдались доброкачественные и, еще реже, злокачественные опухоли печени, которые могут привести к внутрибрюшному кровотечению. Если у мужчины, использующего Небидо, имеют место сильные боли в верхней части живота, увеличена печень, или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, то при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия печеночной опухоли.
Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов, склонных к отекам.
Клинические испытания Небидо с участием детей или подростков младше 18 лет до настоящего времени не проводились.
Использование тестостерона для лечения детей наряду с маскулинизацией может вызывать ускорение роста и созревания костной ткани, а также преждевременное замыкание зоны роста эпифиза, что в результате приведет к снижению конечного роста. Возможно появление обыкновенных угрей.
Существующий синдром апноэ во сне может усилиться.
Андрогены не используются для усиления развития мышц у здоровых субъектов, равно как и для повышения физической способности.
Как и все масляные растворы, Небидо вводится внутримышечно. Опыт показывает, что при чрезвычайно медленном введении раствора можно избежать появления кратковременных реакций, в редких случаях наблюдающихся во время или сразу после инъекции масляного раствора (позывы к кашлю, приступы кашля, дыхательная недостаточность).
Влияние на возможность управлять автомобилем и использовать механизмы
Небидо не оказывает влияния на возможность управлять автомобилем и использовать механизмы.
Форма выпуска
По 4 мл препарата в ампуле из гидролитического стекла типа 1 (Евр.Фарм.) янтарного цвета вместимостью 5 мл. По 1 ампуле с инструкцией по применению в картонную пачку.
Условия хранения
При температуре не выше +25°С в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
Байер Шеринг Фарма АГ Д-13342 Берлин, Германия
Дополнительную информацию можно получить по адресу:
115477 Москва, ул. Кантемировская, 58.
Материал предоставлен компанией ЗАО «БАЙЕР». Контактная информация:
ЗАО "БАЙЕР"
107113, Москва, 3-я Рыбинская ул., дом 18, строение 2.
Телефон: (495) 231-12-00
Факс: (495) 231-12-02
Компания ЗАО «БАЙЕР» заботится о высоком качестве своей продукции и поэтому заинтересована в получении любой информации по безопасности на продукцию компании в целях дальнейшей оценки и снижения риска возникновения нежелательных реакций у пациентов.
Если Вы хотите сообщить о нежелательном явлении или жалобе на качество продукции компании «ЗАО БАЙЕР», пожалуйста передайте информацию своему лечащему врачу, в регуляторные органы, или воспользуйтесь данной ссылкой
(информация для специалистов)
по медицинскому применению препарата
НЕБИДО
(NEBIDO)
Регистрационный номер:
ЛС-001028
Торговое название препарата Небидо
Международное непатентованное название Тестостерон
Лекарственная форма
Раствор для внутримышечного введения 250 мг/мл
Состав
В каждой ампуле содержится:
Активные вещества: 1000 мг тестостерона ундеканоата в 4 мл раствора для инъекций (250 мг тестостерона ундеканоата/мл).
Вспомогательные вещества:
Бензилбензоат, масло касторовое очищенное (для парентерального введения).
Описание
Прозрачный желтоватый масляный раствор
Фармакотерапевтическая группа
Андроген
Код АТХ 003ВА03
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Тестостерона ундеканоат является эфиром природного андрогена, тестостерона. Активная форма, тестостерон, образуется в результате расщепления боковой цепи.
Тестостерон является самым важным андрогеном в мужском организме и синтезируется, главным образом, в яичках и, в меньшей степени, в коре надпочечников.
Тестостерон отвечает за формирование мужских характеристик во время внутриутробного развития, в раннем детстве, а также в период полового созревания, а впоследствии за поддержание мужского фенотипа и андрогенозависимых функций (например, сперматогенез, половые железы). Он также регулирует выполнение некоторых функций, например, в коже, мышцах, костях скелета, почках, печени, костном мозге и ЦНС.
Недостаточная секреция тестостерона приводит к мужскому гипогонадизму, который характеризуется низкими концентрациями тестостерона в сыворотке. К симптомам, связанным с мужским гипогонадизмом, кроме прочего, относятся импотенция, снижение полового влечения, утомляемость, депрессивные настроения, отсутствие, недоразвитость или регресс вторичных половых признаков, а также повышенный риск остеопороза. Экзогенные андрогены назначаются с целью повышения недостаточных уровней эндогенного тестостерона и уменьшения симптомов гипогонадизма.
В зависимости от органа-мишени характер действия тестостерона является, главным образом, андрогенным (например, простата, семенные пузырьки, придаток яичка) или белково-анаболическим (мышцы, кости, кроветворная система, почки, печень).
Действия тестостерона в некоторых органах проявляются после периферического превращения тестостерона в эстрадиол, который затем связывается с эстрогенными рецепторами в ядрах клеток-мишеней (например, гипофиза, жировой ткани, головного мозга, костей и тестикулярных лейдиговских клеток).
У мужчин, страдающих гипогонадизмом, использование андрогенов снижает массу жировой ткани тела, увеличивает нежировую массу тела, а также предотвращает потерю костной ткани. Андрогены могут улучшить половую функцию, а также оказывать положительное психотропное влияние путем улучшения настроения.
Фармакокинетика
Абсорбция. Небидо представляет собой внутримышечный препарат-депо, содержащий тестостерона ундеканоат, и по этой причине эффект первого пассажа отсутствует. После внутримышечной инъекции масляного раствора тестостерона ундеканоата он постепенно высвобождается из депо и почти полностью расщепляется сывороточными эстеразами на тестостерон и ундекановую кислоту. Возрастание сывороточных концентраций тестостерона относительно исходных показателей может определяться уже на следующий день после инъекции.
Распределение. В ходе двух отдельных исследований средние максимальные концентрации тестостерона, составляющие 24 и 45 нмоль/л, определялись, соответственно, через 14 и 7 дней после однократной внутримышечной инъекции 1000 мг тестостерона ундеканоата мужчинам, страдающим гипогонадизмом. Постмаксимальные уровни тестостерона снижались с периодом полувыведения, составляющим приблизительно 53 дня.
В сыворотке мужчины около 98% циркулирующего тестостерона связывается с ГСПС и альбумином. Биологически активной считается только свободная фракция тестостерона. После внутривенной инфузии тестостерона пожилым мужчинам кажущийся объем распределения определялся на уровне приблизительно 1,0 л/кг.
Метаболизм. Тестостерон, образующийся из тестостерона ундеканоата в результате расщепления эфирной связи, метаболизируется и выводится из организма теми же
путями, что и эндогенный тестостерон. Ундекановая кислота метаболизируется путем в-окисления так же, как и другие алифатические карбоновые кислоты.
Выведение из организма. Тестостерон подвергается значительному метаболизму в печени и за ее пределами. После введения меченого тестостерона около 90% радиоактивности определяется в мочи в виде глюкуронидных и сульфатных кислотных конъюгатов, а 6% после прохождения кишечнопеченочной циркуляции обнаруживается в фекалиях. Определяемые в моче продукты включают андростерон и этиохоланолон.
Равновесная концентрация. После повторных внутримышечных инъекций 1000 мг тестостерона ундеканоата мужчинам, страдающим гипогонадизмом, при интервале между инъекциями в 10 недель равновесная концентрация достигалась между 3-ей и 5-ой инъекциями. Средние максимальные и средние минимальные концентрации тестостерона в равновесном состоянии составляли около 42 и 17 нмоль/л, соответственно. Постмаксимальные уровни тестостерона в сыворотке снижались с периодом полувыведения, равным примерно 90 дням, что соответствует скорости высвобождения вещества из депо.
Показания к применению.
Недостаточность тестостерона при первичном и вторичном гипогонадизме у мужчин.
Противопоказания
Небидо не должен применяться при наличии андрогенозависимой карциномы предстательной или молочной железы у мужчин; гиперкальциемии, сопутствующей злокачественным опухолям; при опухолях печени в настоящее время или в анамнезе; при повышенной чувствительности к активной субстанции или к любому из вспомогательных компонентов препарата.
Небидо не применяют у женщин.
С осторожностью
У пациентов с синдромом апноэ препарат следует применять с осторожностью.
Способ применения и дозы.
Инъекция Небидо (в 1 ампуле содержится 1000 мг тестостерона ундеканоата) производится один раз в 10 - 14 недель. При такой частоте инъекций обеспечивается поддержание достаточного уровня тестостерона, и не происходит кумуляции вещества.
Инъекции следует производить очень медленно. Небидо можно вводить только строго внутримышечно. Необходимо тщательно следить за тем, чтобы вводимое вещество не попало в сосуд.
- Начало лечения
Перед началом лечения следует определить величину содержания тестостерона в сыворотке. Первый интервал между инъекциями может быть сокращен, но он должен составлять не менее 6 недель. Равновесная концентрация при такой дозе достигается быстро.
- Индивидуальная корректировка лечения
В конце интервала между инъекциями рекомендуется измерять величину содержания тестостерона в сыворотке. Если его уровень ниже нормальных показателей, то данный факт может свидетельствовать о необходимости сокращения интервала между инъекциями. При высоких концентрациях следует рассмотреть вопрос о целесообразности продления данного интервала. Интервал между инъекциями должен оставаться в пределах рекомендуемого диапазона в 10 - 14 недель.
Побочные эффекты
В ходе клинических испытаний регистрировались следующие нежелательные реакции, предположительно связанные с использованием Небидо:
Система организма
Часто* (> 1/100)
Желудочно-кишечный тракт
диарея
Скелетно-мышечная система
боль в ногах, артралгия
Центральная нервная система
головокружение, повышенное потоотделение, головная боль
Система органов дыхания
нарушение дыхания
Кожа и придатки кожи
акне, боль в молочных железах, гинекомастия, зуд, кожные нарушения
Мочеполовая система
боль в яичках, (заболевания простаты**)
Общие нарушения и состояние места инъекции
боль в месте инъекции, подкожная гематома в месте инъекции
* Вследствие малой выборки участников исследований, частота возникновения каждого зарегистрированного побочного действия, появление которого предположительно связано с использованием препарата, попадает, по меньшей мере, в категорию «часто» (> 1/100).
** зарегистрирован один случай уплотнения средней части небольшой по размеру предстательной железы
В литературе описаны следующие побочные реакции на препараты, содержащие тестостерон:
Система организма
Побочные реакции
Кровь и лимфатическая система
редкие случаи полицитемии
Метаболические и алиментарные нарушения
увеличение массы тела
Скелетно-мышечная система
мышечные судороги
Центральная нервная система
нервозность, враждебность, депрессия
Система органов дыхания
апноэ во сне
Печень и желчевыводящие пути
очень редко желтуха и отклонения в показателях функции печени
Кожа и придатки кожи
могут иметь место различные кожные реакции, включая акне, себорею и алопецию
Репродуктивная система и молочные железы
изменения либидо, увеличение частоты эрекций; терапия препаратами с высокими дозами тестостерона обычно вызывает обратимое прекращение или снижение сперматогенеза, в результате чего уменьшается размер яичек; терапия гипогонадизма тестостероном в редких случаях может вызывать персистирующие болезненные эрекции (приапизм)
Общие нарушения и состояние места инъекции
долговременное лечение тестостероном или его применение в высоких дозах иногда могут приводить к учащению случаев задержки жидкости и отеков; могут возникать реакции в месте инъекции, а также аллергические реакции
Передозировка
В случае передозировки особых терапевтических мероприятий не требуется, за исключением временного прекращения терапии или снижения дозы.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Андрогены могут повысить сахароснижающие эффекты инсулина. Может появиться необходимость снизить дозу сахароснижающего препарата.
Возможно взаимодействие с препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты (например, барбитураты), что может привести к возрастанию клиренса тестостерона.
Андрогены могут повлиять на метаболизм других лекарственных средств. В соответствии с этим, концентрации лекарственных веществ в плазме и тканях могут изменяться: например, может наблюдаться возрастание концентрации оксифенбутазона в сыворотке. Кроме того, тестостерон и его производные могут повышать активность пероральных антикоагулянтов, что может привести к необходимости корректировки дозы. Независимо от данного факта, в качестве общего правила следует всегда соблюдать ограничения, касающиеся внутримышечных инъекций пациентам с приобретенными или наследственными нарушениями свертываемости крови.
Поскольку исследований совместимости не проводилось, не следует смешивать данный препарат с другими лекарственными средствами.
Особые указания
При использовании андрогенов для лечения пожилых пациентов может повышаться риск развития гиперплазии предстательной железы. Несмотря на отсутствие данных о том, что андрогены могут вызывать карциному предстательной железы, они могут способствовать росту уже имеющейся карциномы. Поэтому, перед началом лечения препаратами, содержащими тестостерон, следует исключить рак предстательной железы.
В качестве профилактики рекомендуется проводить регулярные обследования предстательной железы у мужчин.
У пациентов, находящихся на длительной терапии андрогенами, рекомендуется периодически проверять гемоглобин и гематокрит с целью выявления случаев полицитемии (см. раздел «Побочные эффекты»).
На фоне использования половых стероидов, к которым относится и тестостерон, в редких случаях наблюдались доброкачественные и, еще реже, злокачественные опухоли печени, которые могут привести к внутрибрюшному кровотечению. Если у мужчины, использующего Небидо, имеют место сильные боли в верхней части живота, увеличена печень, или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, то при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия печеночной опухоли.
Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов, склонных к отекам.
Клинические испытания Небидо с участием детей или подростков младше 18 лет до настоящего времени не проводились.
Использование тестостерона для лечения детей наряду с маскулинизацией может вызывать ускорение роста и созревания костной ткани, а также преждевременное замыкание зоны роста эпифиза, что в результате приведет к снижению конечного роста. Возможно появление обыкновенных угрей.
Существующий синдром апноэ во сне может усилиться.
Андрогены не используются для усиления развития мышц у здоровых субъектов, равно как и для повышения физической способности.
Как и все масляные растворы, Небидо вводится внутримышечно. Опыт показывает, что при чрезвычайно медленном введении раствора можно избежать появления кратковременных реакций, в редких случаях наблюдающихся во время или сразу после инъекции масляного раствора (позывы к кашлю, приступы кашля, дыхательная недостаточность).
Влияние на возможность управлять автомобилем и использовать механизмы
Небидо не оказывает влияния на возможность управлять автомобилем и использовать механизмы.
Форма выпуска
По 4 мл препарата в ампуле из гидролитического стекла типа 1 (Евр.Фарм.) янтарного цвета вместимостью 5 мл. По 1 ампуле с инструкцией по применению в картонную пачку.
Условия хранения
При температуре не выше +25°С в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
Байер Шеринг Фарма АГ Д-13342 Берлин, Германия
Дополнительную информацию можно получить по адресу:
115477 Москва, ул. Кантемировская, 58.
Материал предоставлен компанией ЗАО «БАЙЕР». Контактная информация:
ЗАО "БАЙЕР"
107113, Москва, 3-я Рыбинская ул., дом 18, строение 2.
Телефон: (495) 231-12-00
Факс: (495) 231-12-02
Компания ЗАО «БАЙЕР» заботится о высоком качестве своей продукции и поэтому заинтересована в получении любой информации по безопасности на продукцию компании в целях дальнейшей оценки и снижения риска возникновения нежелательных реакций у пациентов.
Если Вы хотите сообщить о нежелательном явлении или жалобе на качество продукции компании «ЗАО БАЙЕР», пожалуйста передайте информацию своему лечащему врачу, в регуляторные органы, или воспользуйтесь данной ссылкой
Вернуться в «Печальные жизненные истории мужских обломов и неудач наших форумчан»
Кто сейчас на конференции
Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 1 гость